关注临床试验中非预期不良事件的伦理审查

关注临床试验中非预期不良事件的伦理审查

徐秀英，梁丕霞

【摘要】 临床试验中非预期不良事件的伦理审查越来越受到重视，根据2007年美国人类研究保护办公室（OHRP）指南，以案例的形式对非预期不良事件的定义、判断、伦理审查等方面进行了分析介绍，供研究者、申办方、伦理审查人员共同参考。

【关键词】不良事件；非预期不良事件；临床试验；伦理审查

根据2003年国家食品药品监督管理局发布的《药物临床试验质量管理规范》和《药品注册管理办法》，临床试验中严重不良事件和影响风险与收益比的非预期不良事件，主要研究者要在24小时内向国家及所在省级食品药品监督管理部门、卫生行政主管部门报告，同时通知申办方向机构伦理委员会报告，程度较轻的非预期不良事件可以在试验总结报告中报告[1-2]。2007年美国人类研究保护办公室（Office for Human Research Protections，OHRP）发布了“Guidance on Reviewing and Reporting Unanticipated Problems Involving Risks to Subjects or Others and Adverse Events”（关于非预期事件风险和不良事件审查和报告指南），在这个指南中提出：对不良事件的伦理审查重点应关注“非预期事件”[3]。然而，在实际的伦理审查过程中，对“非预期事件”、“非预期不良事件”的判断、处理，不管是研究者、申办方还是伦理审查人员都存在着一些困惑，值得大家一起学习、讨论和提高。

什么是非预期不良事件？临床试验机构伦理委员会操作规程中指出：非预期不良事件是指研究方案、知情同意书、研究者手册、药品使用或包装信息中没有明确说明的、在试验过程中发生的不良医学事件[4]。从字面意义上讲，这是一个非常简单的问题，但是在实际伦理审查过程中，由于一些疾病的复杂性、多变性、特殊性、疾病发生发展的不同阶段、受试者的基础状况以及研究者、伦理审查工作者的认识等诸多方面的因素，对不良事件是预期和非预期的判断往往存在差异。

举例说明：案例1，一项关于缺血性卒中的药物临床试验，受试者在试验过程中出现肺部感染，因而住院时间延长，研究者以非预期严重不良事件上报到伦理委员会。案例2，同一项关于缺血性卒中的药物临床试验，受试者在签署知情同意书后，病情急剧恶化，出现“脑疝”，转入病房重症监护室，研究者以“危及生命”的非预期严重不良事件上报到伦理委员会。伦理审查的主审委员认为：案例1，肺部感染是卒中患者常见的并发症，尤其在老年人、合并糖尿病的情况下，应属于预期严重不良事件，因此给予的伦理审查结论为：研究继续进行，研究者在试验过程中对于疾病本身的并发症要给予足够的重视和及时处理。案例2的回复：急性缺血性卒中是一种危重症，早期病情变化快，脑疝的出现是由于疾病本身的进展，应属于预期事件，按研究排除或终止标准不予入组，积极治疗，研究可以继续。

下面，笔者从专业伦理审查委员的角度、结合既往的伦理审查经验，谈一谈对“非预期不良事件”的伦理审查体会：

1   不良事件、严重不良事件、非预期事件和非预期不良事件之间的关系

不良事件、严重不良事件、非预期事件和非预期不良事件之间的关系是怎么样的哪？笔者在这里引用了一张图[5]（见图1）。

图1表示，临床试验中的不良事件包括预期不良事件和非预期不良事件（A+B），临床试验过程中发生的不良事件只有一小部分为非预期不良事件（Ｂ部分）。非预期事件还包括一些其他事件（Ｃ部分），这些事件不符合“不良事件”的定义，如我们在跟踪审查过程中遇到的未按时随访、合并用药、工作马虎、未按医嘱服药、甚至经费等问题，这些都会对研究的科学性和伦理性产生或多或少的影响，伦理审查中都要加以重视。

2   非预期不良事件的判断

怎样判断试验过程中的不良事件是非预期呢（Ｂ部分）？OHRP 2007年指南指出要同时满足3个标准：（1）性质、严重程度和发生率是非预期的；（2）与参加研究有关或可能有关；（3）让受试者或他人面临更大风险[3]。例如我们在曾经的伦理审查中遇到的一项多中心的、关于缺血性卒中的药物试验，研究中出现全血细胞减少的案例，这种现象在研究者手册、研究方案、知情同意书中均未提及，且病情较重，先后有2例发生，通过临床和研究分析未能找到原因，不能排除与试验无关，伦理委员会召开紧急会议，及时给予终止研究的决定，并通知其他中心进行数据分析，结果为试验药和对照药两组红细胞计数和血红蛋白有差异。按照2007 OHRP指南关于非预期严重不良事件的判断标准，该项严重不良事件为非预期严重不良事件。

3   关注非预期不良事件

为什么要关注非预期不良事件？毋容置疑，任何临床试验都是有风险的，机构伦理委员会的一个主要职责就是在临床试验开始前对其试验方案的科学性和伦理性、知情同意书、知情同意过程等内容进行审查，其中重要的一点就是要判断该研究的预期利益和预期风险是否合理，预期风险是否最小化，因此，对于预期的不良事件的发生、处理，研究者和申办方都是“心中有数”的，应急处理的措施也是具备的，只要对预期的风险/收益比没有造成影响，该研究是可以继续的。但是，对于非预期不良事件的发生，对受试者的权益损害、研究的风险/收益比有时是不确定的，应急处理措施（相对于预期不良事件）是欠缺的、不完善的，机构伦理委员会要根据其发生的频率、严重程度对研究的预期利益和预期风险慎重做出判断，从保护受试者的利益出发，做出会议审查、修改方案、修改知情同意书、暂停研究或终止研究等决定，若是有加大风险/收益比的严重非预期不良事件的发生，应按照国家规定，24小时内报告国家相关部门，因此，对于预期不良事件和非预期不良事件的伦理审查力度、采取的措施是不一样的。OHRP 2007年指南指出：对于非预期事件，一般需要考虑对研究方案或知情同意过程/文件进行实质性修改，或采取其他纠正措施，以保护研究受试者或其他人的安全和权益。上述两个案例若按研究者的判断为非预期严重不良事件，研究就应暂停或终止[3]。因此，对于不良事件“预期、非预期”的判断对研究者、申办方、伦理委员会都是非常重要的。

医学是一门实践性很强的科学，临床试验研究在促进医学进步、发展方面有着重要的作用，对临床研究的科学性、伦理性审查是提高临床试验质量、保障受试者权益的重要一环，关注非预期不良事件、提高对非预期不良事件的伦理审查水平是对临床研究做出客观的、科学的评价所必须的。

参考文献

[1]  国家食品药品监督管理局. 药物临床试验质量管理规范[S]. 2003.

[2]  国家食品药品监督管理局. 药品注册管理办法[S]. 2007.

[3]  USOHRP. Guidance on Reviewing and Reporting Unanticipated Problems Invoilving Risks to Subjects or Others and Advers Events[S]. 2007.

[4]  汪秀琴，熊宁宁. 临床试验机构伦理委员会操作规程[M]. 北京：科学出版社，2006：39-40.

[5]  汪秀琴，熊宁宁. 临床研究不良事件的伦理审查[J]. 中国新药杂志，2010，19（15）：1299-1301.