浅谈临床试验中不良事件记录欠佳的原因和改善方法

浅谈临床试验中不良事件记录欠佳的原因和改善方法

雷翔，郑文科，王辉，刘春香，商洪才

（天津中医药大学，天津中医药临床评价研究所，天津300193）

［摘要］通过对目前我国临床试验中不良事件记录率较低，临床研究文献中安全性报告不足的原因进行分析，针对研究者、申办者对不良事件的概念不清、记录不良事件的意识不强，缺乏相应的监督检查机制等原因，提出在医学教育和临床试验开展前的培训中加强相关概念和意义的教育，加强伦理委员会对不良事件监查的职责，设置临床不良事件监查组织等相应措施，以期提高临床研究对安全性的重视，保证受试者权益，提高患者用药安全。

［关键词］临床试验；不良事件；伦理委员会；监查组织；药物安全

患者安全已经成为当今世界最为关注的医疗卫生议题之一。不良事件的报告和不良事件报告系统作为提高医疗质量，促进患者安全的重要手段，在发达国家已经有了普遍的认知和实施，然而在我国，人们对不良事件的理解还不够广泛，报告还不够积极，报告系统也有待完善［1］。

不仅对普通医疗活动中不良事件的关注不够，而且在临床试验中，不良事件作为评价药物安全性的重要手段之一，其报告也存在不足，本文对于目前临床试验中不良事件的记录现状、记录率低的原因、提高不良事件记录的方法进行初步探讨，强调临床试验中不良事件记录的意义，以期能够加强临床试验中不良事件的准确记录和报告，保证患者安全。

1 我国临床试验中不良事件记录现状

李迅等［2］研究发现，在2005－2009年之间发表在3种期刊上的中药随机对照试验，安全性报告率均在40%以下，与过去的25年相比，没有明显改善。查阅文献也可发现，部分文献没有不良事件或不良反应报告，部分有报告的研究，也只是简单的描述出现某种症状，无法判断发生的不良事件是否为不良反应，甚至无法区别不良事件或不良反应发生在试验组还是对照组［3－5］，可见我国临床试验及临床研究文献的发表对安全性问题重视不足。

2　不良事件报告率低下的原因

2．1 概念不清，意识不强

由于部分研究者专业知识不足，在临床试验中不能及时识别医疗不良事件和疾病自然发展出现的情况的区别［6］，部分研究者对临床试验不良事件报告要求不清，认为只有严重不良事件要求报告而一般不良事件不需要记录，部分研究者误认为不良事件或严重不良事件一定意味着药物的不安全或治疗的不当，将其等同于医疗事故或差错，而存在瞒报等情况，部分研究者对记录临床试验中发生的不良事件的重要意义不能领会，对于发生的不良事件认为在日常的医疗活动中司空见惯，视为正常发生的情况，没有记录的必要等［7－8］，导致不良事件的记录不全、漏报、瞒报以及报告不准确的出现，同时还存在严重不良事件上报不及时或不报的现象［9］。

2．2 申办者干预

许多药品研发、生产、经营单位认为，记录不良事件的发生会暴露药品的不良反应，因此可能不利于新药的审批或者药物的销售，从而对其申办的一些临床试验进行干预，减少不良事件记录；一些医院也认为，不良反应的监测会造成患者对医院的不信任，影响医院的声誉，还可能引起医患纠纷，因此对临床试验不良事件的记录也缺乏积极配合［10］。

2．3　其他

工作繁忙、担心扣除奖金、影响评优等是影响日常医疗活动中不良事件报告的重要因素［8，11］，所以可能也会影响临床试验中不良事件的记录和报告。

3　提高不良事件记录与报告的方法

3．1 强化不良事件的概念

不良事件在不同文件与法规中的概念如下：人用药物注册技术要求国际协调会（ICH）将不良事件（AE）定义为发生在药物临床研究受试者或患者中的任何医疗不利事件，它并不一定同药物治疗有因果关系；我国《药物临床试验质量管理规范》（GCP）中AE指患者或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系；世界卫生组织（WHO）定义AE为在药物治疗过程中发生的任何意外的有害反应，其与用药间的必然因果关系尚待确定。由上可知，不良事件是在临床研究开始后（签署知情同意书起）发生的“不良的医学事件”，其不等同于不良反应，与药物的关系不确定。任明等［12］对于不良事件概念和识别进行了简单明了的解释和举例，如在治疗女性盆腔炎药物的临床试验中，受试者怀孕就为一个不良事件，因为药物对胎儿的影响无法预知；受试者在临床试验期间打架或摔伤造成的骨折，也是不良事件。再如，不是治疗感冒的临床试验，患者在试验期间发生感冒也算不良事件，不能因为感冒是一个常见的疾病而认为不是不良事件。邢建明等［13］对临床试验安全性报告规范-Consort声明有害性扩展版进行了介绍，列出了随机对照试验安全性报告应纳入的条目，吴泰相等［14］对中药不良反应/不良事件报告规范做了阐述，这些都有助于不良事件的识别、记录和报告。

3．2　增强不良事件记录和报告意识

对于研究者，我国GCP和ICH-GCP都规定了临床试验期间的不良事件均要记录，严重不良事件要在规定时间内向相关部门报告，就我国而言，GCP具有法律效力，记录临床试验中发生的不良事件是每个研究者应尽的责任和义务，必须做到。从伦理角度讲，记录不良事件意味着对受试者的安全进行了密切关注，保障了受试者的权益，通过对已有不良事件的分析，可以有效避免同类或相似的不良事件发生在其他受试者身上，保证患者安全。

对于企业，有些企业认为不良事件或不良反应过多，不利于新药的审批或者药物的销售［10］，这些企业应该认识到：首先，药物不良事件不意味着不良反应，发生一定程度的不良反应也不等于药物不好；其次，全面记录药物的不良事件，分析掌握药物安全性信息，有利于制定药物风险最小化措施，通过修改说明书，改变给药方式、给药时间、给药剂量，列出相关危险因素，排除危险性高的特殊人群等措施，促进药物的合理利用，降低药物的潜在风险，避免严重不良反应的发生，有利于企业的长远发展。对于企业自主申办的临床试验和特别开展的安全性评价试验，既然耗费财力物力人力进行研究，就应该更加注重不良事件的记录，充分掌握药物的安全性数据，以便开展合理的药物警戒计划，使药物可以安全长期在市，当有不良反应报道时占据有利地位，维护企业的声誉而长期发展，而不应该追求短期利益，不重视药物不良事件的真实情况，以致试验流于形式，失去意义。近些年，由于对药物安全性研究不足和隐瞒，在被曝光后企业处于被动地位，导致企业信誉扫地甚至倒闭的例子不在少数，生产企业应当以此为戒。

3．3　增加不良事件记录的途径

3．3．1 研究者记录不良事件

目前的情况下，药物不良事件的观察和记录还主要是临床医生，所以临床医生应该重视患者发生的不良事件，对于发生的与疾病正常进展无关的不良事件，不管是否对患者造成损害，都应该关注和记录；因为护士与患者，尤其是与住院患者接触密切，所以能够观察到医生未发现或认为不重要的而忽视的一些不良事件，如输液部位的反应，患者对输液滴速的敏感性等，因此应该鼓励护士参与到临床试验不良事件的观察记录中；由于临床医生和护士工作繁忙，对不良事件的记录缺乏规范和细节，故有条件的研究者应该设置专门的不良事件记录员岗位，对临床不良事件及时进行记录、整理。

3．3．2患者报告不良事件

Ethan［15］研究指出，临床医生会将患者报告的症状的严重程度降低，认为发生事件没有患者报告的那么严重，患者常常报告医生忽视的不良事件，尤其对于可以预防的不良事件缺乏正规记录，因此药物的安全性监测需要引入“患者的声音”。在临床试验中，使用患者报告结局测量工具评价药物的有效性已经较多较成熟，但是在药物的安全性评价方面应用还不够广泛。直接收集由受试者填写的症状性不良事件，可以提高数据收集的效率和准确性，为药物安全性研究提供有价值的信息［16］。天津中医药临床评价研究所在开展药物安全性评价的临床试验时，会设计患者不良事件日记卡以收集不良事件信息，其优点在有门诊患者参与的临床试验中尤其明显，因为患者在两个访视点之间发生不良事件时可能不就医或者在别的医疗单位就医，而访视点之间时间较长时患者可能会忘记一些不良事件或者对这些不良事件描述模糊，给予患者预先设计的简明不良事件记录卡，鼓励患者在发生不良事件时填写，在每个访视点时进行回收登记，能够提高不良事件记录率、准确性和患者依存性。

3．4　加强监督

3．4．1  加强伦理委员会职责

我国GCP对伦理委员会审批临床试验的要求做了说明，但是对于批准临床试验以后的情况，除了要求研究者向伦理委员会报告严重不良事件外，未做进一步说明，没有规定伦理委员会对临床试验进行中期审查或者试验过程中审查频率做出规定，也没有规定对不良事件进行监查，这样就不能真正体现伦理委员会保护受试者权益的作用。因此，伦理委员会作为保障受试者权益的主要措施，批准了临床试验的开展，就有责任和义务对所批准的临床试验进行跟踪，关注不良事件的记录情况和评估对受试者的危害。目前，部分伦理委员会已经认识到跟踪审查的重要性，已经制定或者开始制定伦理审查批准后持续跟踪审查的标准操作规程（SOP），以对临床试验的进展、严重不良事件、非预期不良事件、知情同意书的签署等情况进行持续审查［17］。ICH-GCP也规定了伦理委员会在间隔一定时间后对正在进行的项目继续审评。

3．4．2　设立不良事件监查组织

我国GCP规定临床试验监查员的职责包括确认所有不良事件均记录在案，严重不良事件均及时报告，但是对于具体操作办法没有说明。在实际操作中，临床监查员主要注重临床试验的顺利进展，不重视不良事件的监查。而且由于存在复杂的利益冲突，不良事件等对临床试验进展不利的因素还存在漏报瞒报情况，所以成立专门的临床试验不良事件监查组织对于不良事件的记录有重要意义。独立于临床试验的专门不良事件监查组织，可以制定详细的SOP，专业化、科学化地对临床试验进行监查。临床试验机构应该成立自己的不良事件监查小组，进行内部自查；也需要成立针对试验期间不良事件的监控和评价的专门组织机构，保证合理的药物安全评价程序和合理的评价结果［18］。在特殊情况下，监管部门也可以设置针对某一重要临床试验的不良事件监查组，比如疫苗等可能用于广大人群的药物进行的临床试验。

综上，我国临床试验，尤其是中医药临床试验中，不良事件的记录率较低，发表文献中安全性报告不足，其主要原因在于从申办者到研究者，都存在概念的不清楚和意识的薄弱，没能真正理解不良事件记录的重要性和意义所在，因此在日常的医学教育和临床试验开展前培训中都需强化不良事件的概念，不良事件记录的意义。医务人员工作繁忙和缺乏有效的不良事件监督机制也是不良事件记录情况不佳的重要因素，所以不良事件信息收集多样化，医师、药师、护士、受试者共同参与；加强伦理委员会职责，进行跟踪监查和对不良事件开展主动审查；成立独立的不良事件监查组织，对临床试验开展无利益冲突的核查等，都会有助于不良事件记录情况的好转。

中药的有效性还未得到世界普遍认可，而中药的安全性问题却愈演愈烈，很多国家及地区由于担心中药的安全性而不会去证实其有效性，所以，从中医药的长远发展考虑，我国要加强中药临床试验中的安全性研究，严格按照国际通行的要求，提供科学可信的数据，发布高质量的研究报告，使中药走上更加健康的可持续发展道路。

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