药品不良事件聚集性信号预警系统的建立和运行

药品不良事件聚集性信号预警系统的建立和运行

冯红云侯永芳吴桂芝程刚

摘要：为了及时发现药品不良事件聚集性信号，国家药品不良反应监测系统建立了药品不良事件聚集性信号的预警系统，并已投入正常使用。本文就预警系统的整体工作思路及预警规则的制定、初设预警系统运行后出现主要问题以及相应的调整进行了介绍，并对几次重大历史药害事件进行了人工预警，验证了预警规则的灵敏度和准确性。

关键词：药品不良事件聚集性信号；药品不良反应；预警

近些年来，经过几代医药工作者的努力，我国已经成为原料药、药物制剂和疫苗产品的生产大国，形成了比较完备的医药工业体系和医药流通网络，发展成为世界制药大国，这在很大程度上保障了人民群众能够有药可用［１］。但随着医药产业的迅速发展，我国也进入了药品安全风险的高发期，其中也不乏危害严重的群体不良事件，如齐二药亮菌甲素事件、安徽华源欣弗事件、上海华联甲氨蝶呤事件等。

为及时发现群体不良事件，在药品不良反应监测工作中，需要密切关注同一企业同一产品在短期内集中出现的相似的不良事件的现象，通常称这种聚集出现的现象为聚集性信号。通过对该聚集性信号进行分析、评价，判断是否构成群体事件。

２０１２年１月１日，新的国家药品不良反应监测系统正式启用，药品不良反应／事件报告也由２００４年发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称：老《办法》）中的“逐级报告”转变为2011年新发布的《药品不良反应报告和监测管理办法》（以下简称：新《办法》）中的“在线报告”，使得国家药品不良反应监测中心建设药品不良事件聚集性信号预警系统有了物质基础。为了提升对药品不良事件聚集性信号的预警功能，提前获知并及时处理药品不良事件聚集性信号，减少严重药害事件的发生和蔓延，国家药品不良反应监测中心开始着手建立药品不良事件聚集性信号的预警系统。本文简要介绍药品不良事件聚集性信号

预警系统的建立和运行情况。

1　预警系统的整体工作思路及预警规则的制定

１．１　建立预警系统的目的

药品的特性决定了药品风险。从成因方面可将药品风险分为两大类［２］，即药品的天然风险和人为风险。药品的天然风险是药品本身属性带来的风险。科学意义上的药品不良反应，即是药品天然风险的具体体现。而药品的人为风险则为除去天然风险的其他一切风险，这类风险与人的活动有关，故称之为人为风险。人为风险则包括药品的不合理使用、药品质量问题、用药差错、社会管理因素、认知局限等等方面。此次建立的药品不良事件聚集性信号的预警系统目的是为了发现人为风险，避免事件的范围扩大、伤害加重，尤其避免发生由此引发的社会问题。

１．２　预警规则的依据

预警系统的设置，必须有合理的运行规则。为了更加贴近多年来国家食品药品监督管理局及各级药品监管部门的工作实际，药品不良事件聚集性信号预警系统以国家食品药品监督管理局２００７年发布的《药品安全性紧急事件处理工作程序》和国家药品不良反应监测中心发布的《关于利用省级ＡＤＲ信息系统提取药物风险信号的技术性要求》的相关内容为依据，初步制定了５级１４条预警规则（表１）。初设预警规则需要在运行一段时间后继续完善。

制定的预警规则，必须既能保证《药品安全性紧急事件处理工作程序》中规定的药品突发性群体不良事件和《关于利用省级ＡＤＲ信息系统提取药物风险信号的技术性要求》中规定的事件可以在预警过程中被发现；

还要保证预警系统运行后，与以往出现的各次重大安全事件类似的事件能够被发现。

１．３　其他考虑因素

针对《药品安全性紧急事件处理工作程序》中“引起特别严重不良事件（可能对人体造出永久性伤残、对器官功能造出永久性损失或危及生命）”的条款，由于计算机难以界定特别严重事件，故在预警规则中直接设定为“严重报告”，如果在实际监测过程中出现预警信息过多且无显著意义的情况，可酌情调整。

为了确保最大限度的获取有用信息，并尽可能的少占用新系统资源，保障新系统的顺畅运行，对药品突发性群体不良事件概念中的“同一时间段”严格限定了时限。

由于更加关注严重不良事件，故依据《药品不良反应监测和报告管理办法》第２１条“药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在１５内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在３０日内报告。”，将监测时限限制在１５天。监测时间点也依据国家药品不良反应监测中心常规工作程序初步限定为“国家中心接收时间”。

2　初设预警系统运行后出现主要问题以及相应的调整

２．１　调整部分预警规则

取消了Ｅ级事件预警规则中的２、３、４条，只保留第1条，原因包括：“１５天内，同品种、同企业、同批号，大于等于５”，由于使用的是一般病例，实际意义不大，因此取消该条件；“１５天内，同品种、严重病例，大于等于５”和“１５天内，同品种、死亡病例，大于等于３”两个条件更多的是用于产品天然风险信号的检测，而聚集性事件预警主要针对同批号产品，因此取消这两个条件。ＡＢＣＤ级事件规格未作调整，调整后的Ｅ级事件规则只保留了“１５天内，同品种、同企业、死亡病例，大于等于２”（表２）。

２．２　相同事件多级别预警和不同时间多次重复预警

如果事件符合Ａ级事件，那一定也符合Ｂ级以及其他低等级事件的阈值，由于初设规则时，忽略了计算机特有的运算模式，在实际预警结果中，除了应该出现的Ａ级事件，Ｂ级以及其他低等级事件中也相应出现，导致出现很多预警信号。例如，２０１２年１月９日至１６日间，国家药品不良反应监测系统共收到药品不良反应／事件报告６０００余条，产生预警信息２８０余条，其中Ａ级７条（含不同时间多次预警２条，实为５条）；Ｂ级事件２４条（含不同时间多次预警以及上级事件重复预警，实为７条）；Ｃ级事件５０余条（含不同时间多次预警以及上级事件重复预警，实为１０条）；Ｄ级事件７０余条（含不同时间多次预警以及上级事件重复预警）；Ｅ级事件１２０余条（含不同时间多次预警以及上级事件重复预警）。

针对上述问题，调整了预警系统计算规则，符合高级别事件的预警信息，不再出现低级别预警信息；每个预警时间段产生的预警信息，和已经存在的预警信息相比较，如果包含的病例报告没有变化，该条信息不再出现。

２．３　重复报告导致高级别伪信号

由于国家药品不良反应监测系统中有部分重复报告，系统未在生成预警信号之前剔除重复报告，故会导致出现高级别的预警伪信号。例如，１例死亡病例同一单位重复报告或者医疗机构和生产企业同时报告，产生两个、甚至多个报告编码，系统不能自动识别，根据报告编码产生高级别伪信号。针对重复报告产生的问题，一方面加强报告单位填报培训，避免重复报告；另一方面要提高国际药品不良反应监测系统查重的能力，在产生预警信息之前先对预警范围内的不良反应／事件报告表进行查重，然后开始运行预警规则。

２．４　集中报告情况导致预警信息增多

由于存在报告单位将一段时间内收集到的药品不良反应／事件报告表集中时间一起上报的情况，因此按照最初拟定的“国家中心接收时间”作为统计时间点来计算，会产生大量无意义的信号，无端的放大了风险级别。因此，对数据统计时间增加了“不良反应发生时间”，并设置为默认时间；保留了“国家中心接收时间”，可供特殊要求时备选。由于将“不良反应发生时间”作为首选统计时间，而相同“不良反应发生时间”的药品不良反应／事件报告表可能会在很长时间内进行报告，如果无限制扩大服务器对数据库的扫描范围，会加重服务器的压力，可能会影响到国家药品不良反应监测系统中其他模块的正常运行。依据《药品不良反应监测和报告管理办法》第２１条“药品生产、经营企业和医疗机构发现或者获知新的、严重的药品不良反应应当在１５内报告，其中死亡病例须立即报告；其他药品不良反应应当在３０日内报告。”，即使非新的、非严重的其他药品不良反应，最长时限也应该在不良反应发生３０日内报告，因此将监测时间设置为“不良反应发生时间１５天内”，需要扫描的历史数据局限在“国家中心接收时间３０天内”。

２．５　设置区域条件限制的问题

由于药品突发性群体不良事件定义中有“同一地区”的概念，最初设想限制区域条件，以避免出现过多的预警信息。但通过对根据规则产生的预警信息的研究以及历史事件的回顾性分析，发现如果增加区域限制，可能某些事件不能及时升级到更高级别的事件。例如２００６年发生的“欣弗”事件，河北省药品不良反应监测中心首先报告５例病例，包括２例严重、１例死亡，产生Ｄ级事件；之后辽宁省药品不良反应监测中心增加１例同批号严重病例，依据预警规则，可升级至Ｃ级事件。但如果增加区域条件限制，Ｄ级事件则不能升级至Ｃ级，可能会影响事件的严重程度判断，而且，其他事件中大多为同区域发生，不启动区域条件事件也不会对预警结果产生很多的影响，因此，目前暂时不启动预警规则的区域条件限制。

２．６　增加相关事件的关联性功能和完善预警信息的审核项目

为了避免人工查询与关注预警信息相关的其他信息而投入过多的人力，在预警信息审核栏中增加了相关预警事件、预警规则、预警事件及个例列表，在这些项目中可以查到相关的事件、相应的预警规则、预警事件的相关参数以及相应的报告表。在审核栏中有相应的审核意见选项，并可填写审核说明，便于日后查询。并可将关注事件列入到“我的监测”中，显示在首页，利于日常监测。

3　历史事件的人工预警

为单一验证预警规则的灵敏度和准确性，对已经发生过的３起群体不良事件进行了回顾性的人工预警工作，避免因系统可能发生的错误而导致的结果不准确。预警规则与系统设置的规则相同，预警时间预设为省中心接收日期（按老《办法》中“逐级上报”原则建立的不良反应监测系统中，省中心为首先获得并评价不良事件的监测机构）３０天内、不良反应发生时间１５天内。

３．１甲氨蝶呤事件

２００７年７月６日，数据库收到１１例上海华联批号为０７０４０３Ａ的甲氨蝶呤注射剂严重不良反应／事件报告，不良反应发生时间集中在６月１９日至７月２日间，根据预警规则，可产生Ａ级预警信息，与实际事件处理情况相比较，可以更快达到预警的目的。

３．２　亮菌甲素事件

２００６年５月３日，数据库收到８例齐齐哈尔第二制药有限公司批号为６０３０５０１的亮菌甲素注射液严重不良反应／事件报告，其中３例死亡病例，不良反应发生时间集中在４月２９日至５月１日间，根据预警规则，可产生Ａ级预警信息，自动预警结果与实际事件处理情况相比较，可以更快达到预警的目的。

３．３　欣弗事件

２００６年７月１９日，河北省药品不良反应监测中心收到５例的安徽华源生物药业有限公司批号为０６０６０１０１的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液的不良反应报告，其中2例为严重报告，可产生Ｄ级预警信息；７月２５日，辽宁省药品不良反应监测中心收到１例上述批号的严重不良反应报告，事件可升级为Ｃ级预警信息；如果分区域，该信息不能升级。７月２７日，青海省中心收到４例批号为０６０６０９０２的该品种严重不良反应，产生Ｃ级预警信息；７月２８日，该批号又增加５例报告，事件升级为Ｂ级；7月２９日，事件升级至Ａ级。自动预警结果与实际事件处理情况相比较，欣弗事件的预警结果可提前获知全国报告情况，能达到及早预警的目的。

4　小结

尽管目前药品安全形势总体情况良好，但我国药品安全仍处于风险高发期，药品安全保障的监管基础和产业基础都还比较薄弱。我们用几年时间走完发达国家几十年走过的道路，发展速度很快，但积累的矛盾也是加倍的。为了及时发现药品不良事件聚集性信号，国家药品不良反应监测系统建立了药品不良事件聚集性信号的预警系统，并已投入正常使用。在运行的几个月内，已经及时发现了数例药品不良事件聚集性信号，并快速处理，避免了严重后果的发生。虽然已经取得了一些成效，但其中仍然存在一些难以解决的问题。例如，如何平衡预警信号的灵敏度和准确度，如何解决药品－常见不良反应组合的问题等等。

我们仍然需要在日常预警工作中不断地完善预警条件，以百分百的努力、万分的小心，共同筑起公众安全用药的防线。

参考文献：

［１］林建宁．现阶段我国医药经济发展与药品监管的关系研究［Ｊ］．中国食品药品监管，２０１１，５：５８－６１．［２］武志昂，毕开顺．刍议企业在药品上市后风险管理中的责任［Ｊ］．中国药物警戒，２００７，４（１４）：６５－６７，７４．